A. CƠ BẢN VỀ CYP3A4 và P-glycoprotein.
- Enzyme CYP3A4 là một trong các enzyme của hệ thống enzyme Cytochrome P450 (CYP450).
- CYP3A4 có nhiều ở gan và ruột, đóng vai trò then chốt trong quá trình chuyển hóa đầu tiên, quyết định sinh khả dụng của nhiều loại thuốc khi dùng đường uống.
- CYP3A4 xúc tác cho các phản ứng oxy hóa trong pha I của quá trình chuyển hóa thuốc, nhằm biến đổi các hợp chất hữu cơ kỵ nước thành các chất chuyển hóa dễ tan trong nước. Từ đó tạo điều kiện cho cơ thể đào thải chúng.
- CYP3A4 đôi khi cũng chuyển hóa các tiền chất thành dạng có hoạt tính, hoặc chuyển hóa một số chất khác thành metabolite có độc tính.
- P-glycoprotein (P-gp): P-gp là một protein xuyên màng, có chức năng như một bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào, có vai trò trong việc hấp thu thuốc tại ruột non và thải trừ thuốc tại thận.
Các tương tác thuốc qua CYP3A4 thường gặp:
Một thuốc (ví dụ: Clarithromycin) ức chế CYP3A4, khi dùng cùng thuốc (ví dụ: Simvastatin) chuyển hóa qua CYP3A4 sẽ làm tăng nồng độ thuốc (Simvastatin) trong huyết tương, gây quá liều và ngộ độc thuốc.
Thuốc ức chế CYP3A4 hay gặp nhất trên lâm sàng là kháng sinh nhóm Macrolid và thuốc kháng nấm nhóm Azole (Fluconazole, Imidazol, Triazol). Một số thuốc ức chế CYP3A4 yếu hơn là thuốc chẹn kênh calci, amiodarone, cimetidin, nước ép bưởi (grapefruit juice).
- Thuốc cảm ứng CYP3A4:
Một thuốc (ví dụ: Rifampin) cảm ứng CYP3A4, khi dùng cùng thuốc (ví dụ: Ethinyl Estradiol) sẽ gây cảm ứng mạnh Ethinyl Estradiol, tăng chuyển hóa estrogen, giảm nồng độ thuốc tránh thai, dẫn đến có thai ngoài y muốn.
- Thuốc cảm ứng CYP3A4:
Một thuốc (ví dụ: Rifampin) cảm ứng CYP3A4, khi dùng cùng thuốc (ví dụ: Ethinyl Estradiol) sẽ gây cảm ứng mạnh Ethinyl Estradiol, tăng chuyển hóa estrogen, giảm nồng độ thuốc tránh thai, dẫn đến có thai ngoài y muốn.
Thuốc cảm ứng CYP3A4 hay gặp nhất trên lâm sàng là: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazeoine, St John's Wort.
Macrolide và Fluconazol ức chế CYP3A4 và P-gp.
B. MỘT SỐ TƯƠNG TÁC THUỐC CẦN TRÁNH:
1. Macrolid/Fluconazol và Colchicin:
Macrolide và Fluconazol ức chế CYP3A4 và P-gp.
Colchicin lại được chuyển hóa qua CyP3A4 và P-gp.
Khi dùng cùng nhau, nồng độ colchicin trong máu tăng rất cao gây ngộ độc: tiêu chảy, đau cơ, giảm bạch cầu, tiểu cầu, suy thận cấp, suy hô hấp, có thể tử vong.
2. Colchicin và Statin:
Cả 2 thuốc đều được chuyển hóa ở gan qua men CYP3A4, khi dùng chung, nồng độ 2 thuốc trong máu tăng lên, tăng nguy cơ tiêu cơ vân, suy thận cấp,...
3. Macrolid và thuốc hạ áp chẹn kênh calci:
Macrolid ức chế enzym chuyển hóa CYP3A4.
Thuốc hạ áp chẹn kênh calci lại được chuyển hóa bởi enzym CYP3A4.
Khi phối hợp 2 thuốc trên, nồng độ thuốc hạ áp tăng quá cao có thể gây tụt huyết áp. Nếu người bệnh đang suy thận có thể gây suy thận cấp.
Diltiazem là 1 thuốc chẹn kênh calci nhóm benzodiazepin, có tác dụng trên mạch nhiều hơn trên tim. Khi dùng cùng macrolid có thể làm tăng tác dụng của ditiazem gây nhịp chậm, block nhĩ thất.
4. Macrolid và Statin:
Macrolid ức enzym CYP3A4.
Statin chuyển hóa qua CYP3A4.
Khi dùng chung, nồng độ Statin trong máu tăng cao, có thể gây tiêu cơ vân, suy thận cấp.
5. Macrolid, Quinolon, Fluconazol:
3 thuốc trên đều làm kéo dài khoảng QT (trên điện tâm đồ). Nếu kết hợp có thể gây xoắn đỉnh dẫn đến tử vong.
6. Digoxin và Amiodazon:
Digoxin được thải trừ qua P-gp.
Amiodazon lại ức chế P-gp.
Khi dùng chung, nồng độ Digoxin trong máu tăng cao gây ngộ độc: rối loạn nhịp tim, có thể gây tử vong.
7. Thuốc hạ áp ức chế men chuyển (ACEI) và ức chế thụ thể (ARB).
- Nguy cơ tăng kali máu:
ACEI và ARB đều tác động vào hệ Renin – Angiotensin – Aldosterol, hệ quả là đều làm giảm lượng Aldosterol.
Khi dùng cùng ACEI và ARB, nồng độ Aldosterol suy giảm, dẫn đến Kali máu tăng.
- Nguy cơ suy thận cấp:
Angiotensin II có tác dụng co tiểu động mạch đi, duy trì áp lực lọc cầu thận.
Khi phối hợp ACEI và ARB, angiotensin II bị ức chế quá mức, làm giãn tiểu động mạch đi, giảm áp lực lọc cầu thận đột ngột, gây suy thận cấp.
- Nguy cơ hạ huyết áp quá mức:
Bản chất hệ Renin – Angiotensi – Aldosterol (RAAS) có vai trò sống còn trong việc duy trì huyết áp bình thường cho cơ thể.
Khi kết hợp ACEI và ARB, hệ RAAS bị ức chế kép, huyết áp tụt quá mức gây chóng mặt, mệt mỏi, ngất xỉu,…
Theo tư duy lâm sàng, dường như việc phối hợp ACEI và ARB mang lại hiệu quả hạ huyết áp tốt hơn, vì vừa ức chế sản xuất Angiotensin II, vừa ức chế được tác dụng của Angiotensin II.
Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đều cho thấy việc kết hợp ACEI và ARB không cải thiện được các biến cố tim mạch, tăng nguy cơ suy thận, tăng kali huyết, tỉ lệ bỏ thuốc cao (ho, phù mạch).
Năm 2014, EMA (cơ quan quản lý dược phẩm châu âu) đưa ra khuyến cáo hạn chế phối ACEI và ARB.
8. Verapamin/Diltiazem và Colchicin:
Verapamin là thuốc chẹn kênh Calci nhóm Phenylalkylamine.
Diltiazem là 1 thuốc chẹn kênh calci nhóm benzodiazepin, có tác dụng trên mạch nhiều hơn trên tim.
Verapamin và Diltiazem đều ức chế CYP3A4 và P-gp.
Colchicin lại được chuyển hóa và thải trừ quanCYP3A4 và P-gp.
Khi dùng cùng nhau, nồng độ colchicin trong máu tăng cao gây ngộ độc colchicin.
9. Spironolacton và Ức chế men chuyển (ACEI):
Aldosterol là một hormon của vỏ thượng thận, có tác dụng tái hấp Na+ (và nước) đồng thời bài xuất Kali.
Spironolacton là thuốc lợi niệu đối kháng với Aldosterol nên giảm bài tiết Kali ở thận.
ACEI ức chế tổng hợp Angiotensin II dẫn đến ức chế tổng hợp Aldolsterol, nên thận cũng giảm bài tiết Kali.
2 thuốc trên khi dùng cùng nhau sẽ làm tăng Kali máu, gây rối loạn nhịp tim.
10. NSAIDS và thuốc hạ áp.
NSAIDS ức chế prostaglandin gây co mạch thận, giảm mức lọc cầu thận, dẫn đến giữ muối và nước, đối kháng với tác dụng hạ áp của thuốc hạ áp.
NSAIDS khi dùng cùng thuốc hạ áp ACEI hoặc ARB sẽ tăng nguy cơ tổn thương thận.
11. Ceftriaxon và thuốc tiêm truyền tĩnh mạch chứa Calci:
Thuốc tiêm truyền tĩnh mạch chứa calci (Ringer lactat, Calci clorid, Hartmann,…) khi dùng cùng Ceftriaxon sẽ tạo kết tủa ceftriaxon – calci ở phổi và thận, có thể gây tử vong.
Nguy cơ xảy ra cả khi đã dùng 2 đường truyền khác nhau và thời gian dùng cách nhau.
Chưa có dữ liệu về tương tác giữa ceftriaxon tĩnh mạch và calci đường uống.
12. Levothyroxine và PPI:
PPI làm giảm hấp thu Levothyroxine.
13. Warfarin và Fluconazon:
Warfarin được chuyển hóa bở CYP2C9 (thuộc nhóm enzym CYP450).
Fluconazon ức chế CYP2C9.
Khi dùng chung, nồng độ Warfarin tăng cao (tăng chỉ số INH) gây chảy máu.
14. Nước ép bưởi và statin.
Nước ép bưởi chứa furanocoumarins, ức chế mạnh CYP3A4.
Statin được chuyển hóa qua CYP3A4.
Khi dùng nước ép bưởi cùng statin sẽ làm tăng nồng độ statin trong máu, gây tổn thương gan, tiêu cơ vân,...